1984: NIELS KAI JERNE, GEORGE KOHLER e CESAR MILSTEIN

Artigo escrito por:
Dorigo, Guilherme Gustavo;
Marx, Guilherme;
Domenighi, Jomar Dal Forno.

RESUMO

Em 1984 o Prêmio Nobel de Medicina ou Fisiologia foi entregue a três importantes pesquisadores que buscaram desmembrar os princípios que regem a produção de anticorpos monoclonais.
 O estudo dos anticorpos monoclonais possui diversas aplicações em transplantes, na composição de conjuntos de reativos para diagnóstico, grande variedade de doenças auto-imunes e, principalmente, na terapia do câncer. A tecnologia de produção de anticorpos monoclonais recombinantes revolucionou a geração de imunoglobulinas, possibilitando a obtenção de anticorpos humanizados dirigidos a uma grande variedade de antígenos específicos. A utilização de imunoglobulinas submetidas à engenharia genética já é uma realidade e significa um avanço estratégico abrangendo cerca de 25% do mercado biofarmacêutico global de proteínas terapêuticas.
Logo este trabalho é de grande importância para os dias atuais, devido a grande prevalência e incidência de neoplasias e doenças infecto-contagiosas em uma sociedade de constantes mudanças habituais.
Palavras-chave: Prêmio Nobel, Anticorpo; Humanização de Anticorpos Monoclonais; Anticorpos Monoclonais Terapêuticos, Mudanças Habituais.

ABSTRACT

In 1984 the Nobel Price of Medicine or Fisiology was give for three important scierntists that looked for discover the principles that conduct the Monoclonal antibodies production.
Monoclonal antibodies (Mabs) have several applications in transplants, reagents for diagnosis, a great variety of auto-immune diseases and mainly, in cancer therapy. Mabs production employing recombinant technology made a revolution in immunoglobulins generation, enabling the production of humanized antibodies that recognize specific antigens. The use of genetically engineered immunoglobulins has become a reality and means a strategic development comprising around 25% of the global biopharmaceutical market
Than, this achievement is very important in the now days because the high neoplasis íncidences/ prevalences and contagion- infect diseases in a society of constant custom changes.
Keywords: Nobel Price, Antibody; Humanized Monoclonal Antibodies; Therapeutic Monoclonal Antibodies; Custom Changes.
 

Introdução

O presente artigo faz parte de uma série de trabalhos, desenvolvido pelos acadêmicos da Universidade de Passo Fundo, que visa dar o devido reconhecimento e compreender a evolução da ciência na área da saúde, e em especial na área médica, através dos Prêmios Nobel, tendo como objetivo primordial relatar os feitos realizados por   Niels Kai Jerne, Georges Jean Franz Köhler e Cesar Milstein na área da medicina preventiva, estando em estudo o sistema imunológico e a descoberta do princípio que rege a produção de anticorpos monoclonais. Ademais, relataremos de forma sucinta, mas não menos importante, a biografia e as pesquisas dos autores que culminaram na conquista do Prêmio Nobel de 1984 e, sem dúvida, contribuíram de forma decisiva para ampliar os horizontes na área medica e, conseqüentemente, contribuir para um melhor tratamento de pacientes carentes de certos anticorpos. O Nobel de fisiologia ou medicina é um prêmio atribuído anualmente pelo instituto karolinska da Suécia recompensando as pessoas que se destacam nas áreas de investigação científica instituídos em 1901 por Alfred Nobel,  não apenas na área médica, mas também na área literária, filosófica econômica e demais que buscam, incessantemente, novas descobertas que corroborem para uma melhor qualidade de vida e um mundo mais justo. 

DESENVOLVIMENTO
BIOGRAFIA

- Cesar Milstein foi um imunologista argentino-britânico nascido em Bahia Blanca, Argentina, ganhador do Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia (1984) pelo desenvolvimento de um método de produção de anticorpos monoclonais a partir de células híbridas, os hibridomas. Educado em sua cidade, no Colegio Nacional, Bahía Blanca (1939-1944), mudou-se para a capital (1945) onde iniciou seus estudos em enzimologia na Facultad de Ciencias, Universidad de Buenos Aires (1945-1952), onde se licenciou em ciências químicas. Trabalhou como analista clínico nos Laboratorios Liebeschutz (1950-1956), ao mesmo tempo em que era pesquisador no Instituto de Química Biológica, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de Buenos Aires (1952-1957). Orientado pelo professor A Stoppani, entrou para o Instituto Nacional de Microbiología Carlos Malbrán (1957). Doutor em Química pela Universidad de Buenos Aires (1957), foi para Inglaterra (1958) e estudou com Malcolm Dixon, no British Council Fellowship do Department of Biochemistry, University of Cambridge, onde obteve o Ph.D. (1960). Retornou à Argentina, para chefiar o Departamento de Biología Molecular del Instituto Malbrán, mas dois anos depois voltou a Cambridge (1963), em virtude da situação política em seu país natal, depois do golpe militar (1962). Trabalhou no Division of Protein Chemistry, no Medical Research Laboratory of Molecular Biology (1963) onde mudou seu campo de pesquisas de enzimas para antibióticos. Com Köhler configurou os chamados anticorpos monoclonais (1973-1975). Tornou-se chefe da Protein and Nucleic Acid Chemistry Division, Cambridge (1983). Dividiu o Nobel no ano seguinte e foi declarado cidadão ilustre da Ciudad de Bahía Blanca e recebeu o título de Doctor Honoris Causa da Universidad Nacional del Sur. Continuou trabalhando no Laboratório de Biologia Molecular de Cambridge, embora tenha visitado a Argentina com bastante freqüência, até sua morte, em Cambridge, United Kingdom. Ganhador de numerosas honrarias, seu ultimo notável foi a MRC Millennium Medal (2000). Casou-se com (1953) Celia Prilleltensky e não teve filhos.
- Niels Kai Jerne médico imunologista britânico-dinamarquês nascido em Londres, que obteve seu doutorado na Universidade de Copenhagen e dividiu igualmente o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina (1984) por seu pioneirismo em pesquisas sobre imunologia. Seus pais, Hans Jessen Jerne e Else Marie Lindberg, eram descentes de dinamarqueses, chegaram a Londres (1910) e, durante a I Guerra Mundial, foram para a Holanda. Recebeu o Baccalaureate em Rotterdam (1928) e, após estudar dois anos na Universidade de Leiden, partiu para cursar medicina na Universidade de Copenhagen. Trabalhando como pesquisador no Danish State Serum Institute (1943-1956), defendeu uma tese de Ph.D. em anticorpos (1951) e teve passagem como Research fellow pelo California Institute of Technology, Pasadena (1954-1955). Dirigiu o departamento de Padrões Biológicos e de Imunologia da Organização Mundial de Saúde, em Genebra (1956-1962), foi Professor de Biofísica da Universidade de Genebra (1960-1962) e Professor de Microbiologia e Chairman do Department of Microbiology da University of Pittsburgh (1962-1966). período em que casou com Alexandra (1964) e passou a morar próximo a Avignon. Também foi Professor de Terapia Experimental da Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt, e Diretor do Paul-Ehrlich-Institut, Frankfurt (1966-1969). Então, após conduzir pesquisa nos Estados Unidos e Alemanha Ocidental, hoje parte da República Federal de Alemanha, foi o primeiro diretor (1969-1980) do Instituto de Tecnologia de Basiléia, Suíça, fundado (1968) e exclusivamente mantido pela Roche. Ainda foi consultor em Imunologia do Institut Pasteur, Paris (1981-1982) e faleceu em Castillon-du-Gard, na França. Honrado com muitos títulos honorários, prêmios e membro de importantes instituições científicas internacionais .
- Georges Jean Franz Köhler imunologista alemão nascido em Munique, pesquisador do Instituto de Imunologia de Basel, Suíça, ganhador do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina (1984) por desenvolver um método de produção anticorpos monoclonais, igualmente dividido com o colega de instituto, o dinamarquês Niels K. Jerne, e o argentino César Milstein, do MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge. Abitur, em Kehl (1965), iniciou seus estudos em biologia na Universidade de Freiburg e, diplomado (1971) em biologia, e começou a trabalhar em Escherichia coli. Ph.D. na University of Freiburg (1974) com um estudo em imunologia pesquisando a enzima ß-galactosidase, desenvolvido no Instituto de Immunologia, Basel, Suíça, sob orientação do Professor Fritz Melchers. Fez pós-doutorado em biologia celular (1974-1976), lymphocyte fusion, no laboratório do Dr. C. Milstein no Medical Research Council, Laboratory of Molecular Biology. Trabalhou na EMBO como fellowship e publicou com C. Milstein Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity (1975). Apresentou o trabalho Molecular and cellular work on lymphocyte hybrids (1976) para o Instituto de Imunologia de Basel, foi membro de várias entidades científicas internacionais e morreu em Freiburg im Breisgau.

PESQUISA
 

No ano de 1974, os médicos imunologistas Georges Niels Kai Jerne Jean Franz Köhler, alemão, e César Milstein, argentino com o desenvolvimento da tecnologia de hibridomas e dos princípios de produção de anticorpos monoclonais - provaram que, da fusão de células tumorais capacitadas para sobreviver e se reproduzir em cultura com linfócitos provenientes de animais imunizados, originavam-se os hibridomas produtores de anticorpos monoclonais (Véliz, 2002).
Produzir anticorpos monoclonais consiste na obtenção de imunoglobulinas secretadas por células híbridas, derivadas de um único clone específico denominado hibridoma, a partir de prévia imunização de camundongos com o antígeno específico. 
A preparação de hibridomas constituiu um marco na imunoquímica. A primeira aplicação dessa tecnologia foi à produção de anticorpos monoclonais em substituição aos anticorpos policlonais obtidos por meios convencionais. Talvez a mais importante contribuição dos anticorpos monoclonais tenha sido ajudar a compreender os diversos processos imunes e possibilitar a manipulação in vitro de anticorpos, permitindo dissecar as respostas do sistema imune contra antígenos específicos e o entendimento da estratégia que um animal emprega para produzir anticorpos de alta afinidade. 
Uma enorme expectativa foi gerada em torno da possibilidade de uso dos anticorpos para o tratamento de inúmeras doenças. O desenvolvimento de anticorpos monoclonais com especificidade definida e disponibilidade ilimitada, reviveu o interesse da comunidade científica na sua aplicação como forma de terapia para o câncer. Contudo, havia um impedimento ao emprego dessa nova descoberta. Por serem de origem animal, mais precisamente de camundongos, o uso em seres humanos gerava uma resposta de anticorpos humanos contra aqueles de origem murina, denominada resposta HAMA (human anti-mouse antibody). O desenvolvimento de anticorpos pelo hospedeiro, gerando resposta imune contra as imunoglobulinas administradas, culminava na neutralização destas ou forte reação imune. Isso foi um grande desalento para o meio científico no que diz respeito à sua utilização como agente terapêutico, pois levava o paciente a sofrer com as fortes reações alérgicas, podendo inclusive chegar à anafilaxia. Essa é a grande e potencial complicação no tratamento soroterápico, especialmente se múltiplas aplicações forem necessárias e administradas por períodos prolongados (Schroff et al., 1985; Shawler et al., 1985).
Com o desenvolvimento das técnicas de biologia molecular e engenharia genética, foram possíveis as primeiras tentativas de minimizar este potencial imunogênico através da obtenção de anticorpos quiméricos.  Para contornar este problema, um outro método foi desenvolvido. Este, preconiza o transplante das regiões determinantes de complementaridade - CDRs (complementary determining regions) murinas, para a região variável das cadeias leves e pesadas do arcabouço da molécula de anticorpo humano, que, além disso, mantêm as cadeias constantes da imunoglobulina humana, buscando assim diminuir sua imunogenicidade (Maranhão & Brígido, 2001).
O emprego de fármacos à base de anticorpos recombinantes está se estabelecendo de forma consistente e relevante e a tecnologia de humanização de anticorpos monoclonais integra-os a uma nova classe de medicamentos, os biofármacos já encontrados no mercado.

CONCLUSÃO

Infere-se que a elaboração deste trabalho, resgatando a biografia e os estudos dos pesquisadores que marcaram o mercado médico em suas respectivas épocas, é muito relevante a fim de conhecermos o início dos estudos que culminaram na maior condecoração que um profissional pode receber, o Prêmio Nobel, e o local adequado para encontrarmos subsídios para possíveis pesquisas nesta área (no caso, os anticorpos monoclonais)  estudo que, como já mencionado, teve grande importância nos transplantes, possíveis tratamento de neoplasias e doenças infecto -contagiosas ate então sem um tratamento especifico. 
O fator que mais chama atenção neste estudo, sem dúvida é a pesquisa ao tratamento de neoplasia, uma vez que, é, uma das doenças que mais acomete a população, sem restrição de idade, e causa enormes gastos com tratamentos aos cofres públicos, atualmente. Portanto, com o domínio da criação de medicamentos através destas pesquisas que visem o tratamento de cânceres e demais enfermidades será possível reduzir o gasto nesta área, bem como, diminuir o impacto social que tais doenças causam, aumentando, por conseguinte, a expectativa de vida destes pacientes.
Talvez a falta de maturidade científica, enquanto acadêmicos dos primeiros níveis da Faculdade de Medicina, tenha freado uma pesquisa mais abrangente, mas não influenciou a qualidade, em termos de informações do presente trabalho e, sem dúvida, nos inspirou ao desenvolvimento de pesquisas na área médica. 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1) www.jornallivre.com.br/244565/premio-nobel-de-fisiologia-ou-medicina.
2) www.netsaber.com.br/biografias/ver_biografia_c_2765.html
3) Artigo de Mestrado em Tecnologia de Imunobiológicos de Carlos Humberto Marques- ASPECTOS FUNDAMENTAIS À IMPLANTAÇÃO DA TECNOLOGIA DE PRODUÇÃO DE ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANIZADOS COM POTENCIAL APLICAÇÃO TERAPÊUTICA