1996: DOHERTY e ZINKERNAGEL
Artigo Científico escrito por:
PINTO,Natália, SILVA, Vanessa, MACUGLIA, Vivian. Faculdade de Medicina -UPF
[Peter C. Doherty]
Foto: Doherty
Resumo:
O Prêmio Nobel de Medicina de 1996 foi atribuído a Peter C. Doherty – nascido em 1940 em Brisbane, Austrália, formado em medicina veterinária e imunologista – e a Rolf M. Zinkernagel – nascido em 1944 em Riehen, na Suíça, formado em Medicina, especialista em imunologia e imunocitoquímica -. Em Canberra, Austrália, Peter Doherty e Rolf Zinkernagel conheceram-se e trabalharam nas respostas imunes contra os vírus de LCMV (vírus da coriomeningite leucocitária), que afetam principalmente ratos. O objetivo de suas pesquisas era estudar a resposta imunitária mediada por linfócitos T contra as células infectadas por vírus, para isso utilizaram-se de ratos e descobriram como as células T fagocitárias realizavam a defesa do organismo. Seus estudos comprovaram também que os linfócitos T eram ativados por proteínas (Classe I e Classe II) codificadas pelo MHC(complexo de histocompatibilidade). Atualmente sabemos que os produtos do MHC são responsáveis em desencadear o processo de rejeição de tecidos transplantados. Seus estudos, por sua vez, proporcionaram grande impulso na compreensão dos mecanismos imunológicos básicos e na ampliação dos conhecimentos no campo da imunologia celular e molecular.
Palavras Chaves:
Prêmio Nobel, 1996, Peter Doherty, Rolf Zinkernagel, Imunologia, MHC, Linfócitos T.
Abstract:
The medicine Nobel Pride of 1996 was given to Peter C. Doherty – born in 1940 in Brisbane, Australia, gradueted in Veterinary Medicine and Imunity – and to Rolf M. Zinkernagel – born in 1944 in Rihen, Switzerland, gradueted in Medicine, imunity and imunocitoquimic especialist. At Canberra, Australia, Peter Doherty and Rolf Zinkernagel have met each other and both worked on immunity answers against the LCMV (lymphocytic choriomeningitis virus), wich acts most in mice. The intent of their researches was to study the Tcell-mediated immunity against cells infected by virus. They used mice and discovered how the T cells does the organism deffence. Their studies also proved that the T lymphocyte are achieved by proteins codified by MHC. Nowadays we know that the products of MHC are responsable for the beginning of the transplantation tissues rejection process. Their studies allowed a great step of immunity mecanisms understanding and also for increasing knowledge on cell and molecular immunity.
Key words:
Nobel Pride, 1996, Peter Doherty, Rolf Zinkernagel, Imunology, MHC, T lymphocyte.
Introdução:
Desde a década de 1960, tem havido uma transformação impressionante na nossa compreensão do sistema imunológico e de suas funções. Avanços nas técnicas de cultura celular ( incluindo a produção de anticorpos monoclonais ), imunoquímica, metodologia de recombinação de DNA, cristalografia por raios-x e a criação de animais modificados geneticamente ( especialmente ratos transgênicos e camundongos Knockout ) fizeram com que a imunologia passasse de uma disciplina predominantemente descritiva para uma na qual diferentes fenômenos imunológicos podem ser explicados em termos estruturais e bioquímicos.
Mesmo dentro deste contexto de grandes transformações a área da imunologia viral estava desfalcada de pesquisadores e de recursos, gerando muitos problemas aos cientistas que se aventuravam nesta área, ainda mais por estarem fora do grande centro de pesquisa que era os EUA.
Por isso, o presente trabalho tem por objetivo prestigiar e divulgar a importante pesquisa realizada em 1973, na Austrália, por Peter Doherty e Rolf Zinkernagel a respeito da resposta imunitária mediada por linfócitos contra células infectadas por vírus.
Biografias
Rolf M. Zinkernagel:
Rolf Zinkernagel nasceu em Riehen em 1944, na Suíça. Nesta cidade freqüentou escolas públicas e formou-se em 1962. Logo se sentiu indeciso entre Medicina e Química, mas optou por Medicina, pois esta área poderia lhe oferecer o ramo da pesquisa e da atividade clínica. Em 1968 graduado Médico pela Universidade da Basiléia, Suíça, pretendeu ir para África a fim de trabalhar e aprender sobre a doença Lepra (atual Hanseníase), entretanto sua falta de experiência comprometeu esse objetivo. Na Universidade de Zurique, realizou a pós-graduação em Medicina Experimental e também nessa Universidade, Rolf Zinkernagel teve seu primeiro contato com a Imunologia Molecular. Em 1970, passou mais dois anos na Universidade de Lausiania aprendendo sobre Imunologia e Imunocitoquímica. Em 1973 mudou-se para Canberra, na Austrália, com planos de trabalhar com as células mediadas contra infecções e doenças. Neste ano, Rolf Zinkernagel conheceu Peter Doherty e ambos iniciaram uma pesquisa em que injetavam o vírus da Coriomeningite em ratos e estudavam como o organismo desses animais respondia contra essa infecção, chegando a conclusão que os ratos infectados desenvolviam células T que fagocitavam os invasores. Em 1974, no Segundo Congresso Internacional de Imunologia em Brighton, Rolf Zinkernagel e Peter Doherty tiveram oportunidade de relatar suas pesquisas em relação à limitação do Complexo de Histocompatibilidade ( MHC ).
Peter C Doherty:
Peter C. Doherty nasceu em 15 de outubro de 1940 em Brisbane, Austrália. Graduou-se em Medicina Veterinária pela Universidade de Quensland, Austrália, e foi PhD pela Universidade de Edinburg, na Escócia. O pesquisador participou de inúmeros trabalhos relacionados com animais no Departamento de Agricultura de Quensland, tais como: causas de morte de porcos e doenças genéricas em rebanhos, ampliando o conhecimento nesse campo. Além disso, o pesquisador participou de diversos cursos e, entre eles, um sobre Técnicas Básicas de virologia, em Melbourne, onde chegou a se declarar decepcionado com o quão pouco sabia sobre o assunto, pensando, até mesmo em desistir de ser um virologista. Já em Londres foi professor de microbiologia na Escola Médica do Hospital Guy’s e nos Estados Unidos palestrou a respeito dos receptores das células T, além de colaborar com Walter Gentard para a elaboração do modelo do vírus da Influenza. Em 1973 conheceu Rolf M. Zinkernagel em Canberra, local da pesquisa que lhes garantiu o Prêmio Nobel de Medicina em 1996.
Pesquisa:
Para a realização da pesquisa utilizou-se como modelo um vírus capaz de produzir meningite em ratos. Esses ratos, desenvolveram células T fagocitárias capazes de destruir, in vitro, células do rato infectadas pelo vírus. Para que essa resposta fosse desencadeada, os Linfócitos T deveriam reconhecer simultaneamente um antígeno viral e a molécula característica de cada célula.
Rolf Zinkernagel e Peter Doherty examinaram o reconhecimento de células infectadas por vírus pelos Linfócitos T Citolíticos (CTL) específicos do vírus em camundongos endogâmicos. Se um camundongo é infectado por um vírus, desenvolvem-se, no animal, CTLs CD8+ específicos para o vírus. Esses CTLs reconhecem e lisam células infectadas pelo vírus somente se as células infectadas expressarem alelos de moléculas do MHC que seja expressos nos animais em que os CTLs foram gerados. Pelo uso de linhagens de camundongos congênicas para MHC, mostrou-se que os CTLs e a célula-alvo infectada devam ser derivados de camundongos que compartilham um alelo MHC da classe I. Desse modo, o reconhecimento de antígenos por CTLs CD8+ fica restrito por alelos MHC da Classe I próprios.
A restrição dos Linfócitos T ao MHC próprio é conseqüência de processos de seleção durante a maturação dos Linfócitos no Timo e assegura que os Linfócitos T de cada indivíduo sejam capazes de reconhecer antígenos estranhos exibidos pelas APCs daquele indivíduo. Durante a maturação dos Linfócitos T, as células que expressam receptores de antígenos específicos para peptídeos associados ao MHC próprio são selecionadas para sobreviver, e as células que não vêem o MHC próprio morrem. Esse processo assegura que os Linfócitos T que atingem a maturidade sejam úteis porque serão capazes de reconhecer antígenos exibidos pelas moléculas do MHC do indivíduo. A descoberta da restrição do MHC próprio forneceu aos pesquisadores a evidência definitiva de que os Linfócitos T vêem não somente antígenos protéicos, mas também resíduos polimórficos das moléculas do MHC, que são os resíduos que distinguem o MHC próprio do estranho. Desse modo, as moléculas do MHC exibem peptídeos para o reconhecimento por Linfócitos T e também são componentes integrantes dos ligantes que os Linfócitos T reconhecem. Embora os Linfócitos T sejam restritos ao MHC próprio, eles reconhecem moléculas de MHC estranhas presentes em enxertos de tecidos e rejeitam tais enxertos.
Os linfócitos T auxiliares CD4 reconhecem os peptídeos ligados a moléculas do MHC da classe II, enquanto os CTLs CD8 reconhecem os peptídeos ligados a moléculas do MHC da classe I. Posto de outra forma, os linfócitos T CD4 são restritos ao MHC da classe II, e os linfócitos T CD8 são restritos ao MHC da classe I.
Os linfócitos T CD4 restritos à classe II reconhecem os peptídeos derivados principalmente das proteínas extracelulares que são interiorizadas em vesículas das APCs, enquanto os linfócitos CD8 reconhecem os peptídeos derivados de proteínas citosólicas, em geral sintetizadas endogenamente. A razão para isso é que as proteínas vesiculares entram na via para suprimento e apresentação de peptídeos da classe II, e as proteínas citosólicas entram na via da classe I.
Além da apresentação de peptídeos associada ao MHC, há mais um sistema de apresentação de antígenos especializado em apresentar antígenos lipídicos. A molécula não-polimórfica semelhante à classe I CD1 é expressa em várias APCs e epitélios e apresenta antígenos lipídicos a populações incomuns de linfócito T não-restritos ao MHC. Tem havido muito interesse num pequeno subgrupo de linfócitosT que expressam marcadores de células NK (exterminadoras naturais-natural killers). Essas são chamadas células NK-T e reconhecem lipídios associados a CD1. No entanto, não se sabe se as respostas restritas a CD1 contra os antígenos lipídicos são componentes importantes da defesa do hospedeiro contra microrganismos.
Os linfócitos T citolíticos (CTLs) específicos para vírus gerados de camundongos da espécie A infectados por vírus matam somente células-alvo singênicas (espécie A) com aquele vírus. Os CTLs não matam alvos da espécie A não infectados (que expressam peptídios próprios, mas não peptídios virais) ou alvos da espécie B infectados (que expressam diferentes alelos do MHC em relação à espécie A). Por uso de espécies congênitas de camundongos que diferem somente nos loci do MHC da classe I, provou-se que o reconhecimento do antígeno por CTLs CD8 fica restrito à classe I própria do MHC.
Conclusão:
O talento científico de Peter C. Doherty e Rolf M. Zinkernagel e suas contribuições para o estudo da imunologia são incontestáveis. Considerando as dificuldades que os pesquisadores enfrentaram quanto a recursos financeiros e à distância dos grandes centros científicos é possível dimencionar seus incríveis feitos. O Prêmio Nobel de Medicina cumpre a missão de reconhecer e valorizar os cientistas, levando em conta as pesquisas fundamentais efetuadas e suas aplicações na luta contra as doenças.
Referências:
ABBAS, Abul; LICHTMAN, Andrew. Imunologia Celular e Molecular, 5º Edição.
ROITT, Ivan; BROSTOFF, Jonathan; MALE, David. Imunologia, 6º Edição.
JANEWAY, Charles; TRAVERS, Paul; WALPORT, Mark; SHLOMCHIK, Mark. Imunologia: O Sistema Imune na Saúde e na Doença, 5º Edição.
NOBEL PRIZE, Nobel Prize in Physiology or Medicine. Disponível em acesso em 3 de Maio de 2007.
