2002:SYDNEY BRENNER, JOHN SULSTON e RPBERT HORVITZ

Artigo científico escrito por:
Pedroni, Jamile L
Pedrotti, Leidiane
Piazzeta, Karine T

RESUMO
O presente trabalho tem por objetivo relatar, por meio de pesquisa bibliográfica, os feitos dos ganhadores do Prêmio Nobel de Medicina de 2002, John E. Sulston, Sydney Brenner e H. Robert Horvitz. Com um trabalho alinhado, eles fizeram importantes descobertas sobre a regulação genética do desenvolvimento dos órgãos e morte celular programada. Brenner iniciou a jornada que levaria a conquista do prêmio, quando por meio de pesquisas de Biologia Molecular, aferiu que o melhor organismo a ser estudado seria  Caenorhabditis elegans. Sulston complementou o trabalho com o mapeamento de linhagem de células e Horvitz finalizou com a identificação de genes envolvidos na apoptose celular.

Palavras-chave: Prêmio Nobel Medicina de 2002; Sydney Brenner; John Sulston; Robert Horvitz; Caenorhabditis elegans; apoptose.

ABSTRACT
The present work aims to report, through bibliographic research, the deeds of John E. Sulston, Sydney Brenner and H. Robert Horvitz, which were the Medicine Nobel Prize Winners in 2002. With an aligned work, they made important discoveries about the genetics regulation of the organs development and programmed cells death. Brenner started a journey which led him to the conquest of the prize, when trough Molecular Biology researches, he verified that the best organism to be studied was Caenorhabditis elegans. Sulston complemented the work mapping the cells lineage and Horvitz finished it with the genes identification which were involved in the cell apoptosis.

Keywords: Medicine Nobel Prize in 2002; John E. Sulston; Sydney Brenner; H. Robert Horvitz; C. elegans; cell apoptosis.

INTRODUÇÃO
Este artigo é um relato sobre a obra e a vida dos ganhadores do Prêmio Nobel de Medicina do ano de 2002.

Sydney Brenner, Robert Horvitz e John E. Sulston fizeram descobertas de alta relevância sobre a regulação genética do desenvolvimento de órgãos e morte celular programada. Para isso, usaram como modelo de pesquisa um nematódeo chamado C. elegans, um organismo, nem tão simples como vírus e bactérias, e muito menos de alta complexidade como os mamíferos, incluindo os seres humanos, além do mais esse vermiforme apresenta tempo curto de geração e transparência, permitindo assim a visualização da divisão celular ao microscópio. Importante ressaltarmos também, que tanto células humanas quanto de um nematódeo, são descendentes do óvulo fertilizado, e que a partir deste, as células se diferenciam e se especializam de acordo com as diferentes linhagens genéticas, originando diferentes tecidos. Tais unidades fazem o organismo funcionar como uma unidade integrada, em equilíbrio, e para esse balanço ocorrer na medida certa é necessário à morte celular programada. 
O presente estudo demonstrou como o desenvolvimento de órgãos e apoptose celular é regulado geneticamente, através de uma pesquisa com um animal multicelular. Foram identificados os principais genes envolvidos da morte celular programada e o estudo mostrou que esses mesmos genes existem também em animais superiores, incluindo o homem. Sendo essa descoberta de realmente enorme importância para atuais estudos sobre o funcionamento das inúmeras moléstias que acometem a humanidade, tais como: AIDS, doenças neurovegetativas, acidente vascular cerebral e infarto do miocardio, nas quais as células são perdidas em conseqüência da morte celular excessiva. Outras doenças, como as auto-imunes e neoplasias, são caracterizadas por uma redução da morte celular.

DESENVOLVIMENTO
Nos anos 1960, enquanto trabalhava na Inglaterra, Sydney Brenner, do Instituto Salk, na California, reconheceu no minusculo organismo, Caernorhabditis elegans, um potencial para estudos geneticos semelhantes ao da drosófila, a celebre mosquinha que sobrevoa as bananas maduras. Seus trabalhos pioneiros deixaram claro que o microverme tratava-se de um organismo complexo, formado por uma variedade de células e tecidos que incluíam um sistema nervoso primitivo. Durante esses trabalhos o pesquisador verificou que um agente químico (EMS) era capaz de induzir mutações no genoma do C. elegans. A descoberta permitiu verificar os efeitos provocados no futuro animal pela mutação induzida em cada um de seus genes. O resultado foi a identificação de genes envolvidos no desenvolvimento e função do sistema nervoso, e em mecanismos celulares importantíssimos não apenas para o verme, mas para a fisiologia de toda a escala de seres vivos, das bactérias aos animais vertebrados.

John, do Instituto Sanger, na Inglaterra se juntou ao grupo de Brenner, em 1969. Entre os achados, Sulston verificou que 131, das mil células do animal, a maioria das quais pertencentes ao sistema nervoso, sofriam um processo de morte celular geneticamente programada, conhecido como apoptose. Na apoptose, a morte não ocorre por acaso, de forma passiva, é conseqüência da ativação de determinados genes que desarmam mecanismos essenciais à sobrevivência da célula, provocando ativamente um verdadeiro suicídio celular. O suicídio de neurônios descrito no desenvolvimento embrionário do C. elegans, serviu de modelo experimental para entender o mecanismo de morte programada dos neurônios durante a gestação de seres humanos e de outros mamíferos. Ele identificou uma por uma todas as linhagens celulares do embrião, que iriam constituir todos os tecidos do verme adulto.
H. Robert Horvitz entrou para o grupo de Brenner em 1974. Foi o primeiro a demonstrar realmente existia uma base genética para a morte das células do C. elegans. Em 1986, ele identificou os dois primeiros genes morte, ced-3 e ced-4. Mostrou que 4 funcional ced-3 e o ced- genes eram um pré-requisito para a morte celular para ser executado. Mais tarde, Horvitz descobriu que outro gene, ced-9, pretege contra a morte celular através de interação com ced-4 e ced-3. Ele também identificou o genes orientando a eliminação das células mortas, e ele mostrou que o genoma humano contém um gene ced-3-like.
O Nobel de 2002 ressalta a importância da pesquisa básica em Medicina, para lembrar que a estrutura elementar dos genes foi preservada em muitos milhões de anos de evolução. O conhecimento da morte celular programada ajudou a compreender os mecanismos pelos quais alguns vírus e bactérias invadem nossas células. Sabe se também que, AIDS, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral e infarto do miocárdio, as células são perdidas em conseqüências de morte celular excessiva. Outras doenças, como doenças auto-imunes e câncer, são caracterizados por uma redução da morte celular, levando á sobrevivência das células normalmente destinadas a morrer. 

BIOGRAFIAS
Sydney Brenner
Sydney Brenner nasceu em 13 de janeiro de 1927 em Germiston, na África do Sul. Filho de pais imigrantes da Europa Oriental aprendeu a falar inglês, russo, iídiche, africâner e zulu. Quando adolescente adquiriu o gosto pela leitura e estudo freqüentando a biblioteca pública de Germiston. Aos poucos, se afeiçou por química, se graduando em Bioquímica.

No ano de 1942, a Town Council of Germiston concedeu uma bolsa a Sydney, o que o deu condições de ir estudar Medicina na Universidade de  Witwatersrand em Joanesburgo. Já no segundo ano de faculdade percebeu qual seria um dos maiores interesses na área, as células e suas funções. Devido a esse achado, decidiu fazer um ano mais nos cursos de anatomia e fisiologia, neste ano ele estudou e trabalhou com pesquisadores muito renomados, como por exemplo: Joel Mandelstam, Alfred Oettle e Harold Daitz, além de Joseph Gillman, um histologista, que o convidou pra continuar com as pesquisas que foram iniciadas nesse ano, Sydney Brenner aceitou. Logo ápos começa a publicar artigos, seu primeiro foi em 1945 juntamente com o histologista e um irmão de Sydney, e logo em 1946, publica seu primeiro artigo de única autoria. Esse artigo foi o inicio dos suas pesquisas em genética. Em 1946, voltou a cursar a faculdade de Medicina, se formando em 1951. Logo após, lhe foi concedida uma bolsa na Universidade de Witwatersrand, para ele trabalhar com assuntos físicos-químicos relacionados a biologia. Ele passou a trabalhar com um professor, Hinshelwood, que sugerio a Sydney Brenner que trabalha-se com bacteriófagos em bactérias.
O trabalho rendeu um doutorado em Oxford, em laboratório de Físico-química. Em 1953, a estrutura do DNA foi finalmente desvendada, e isso implicou e muito no trabalho do nosso caro cientista, segundo o mesmo, era o nascimento da biologia molecular.
Casou-se em 1952, em Londres.Tempos depois, Sydney Brenner, viajou pelos Estados Unidos, visitando laboratórios, se fixando por um tempo no Laboratório de Vírus em Berkeley, esse tempo em solo americano, foi importante para ele, porque ele conheceu inúmeros cientistas, entre os quais, Max Delbrück e Luria Salvador, cientistas aplicados a Biologia molecular.
Em 1954, regressou a África do Sul, criando um Laboratório no Departamento de Fisiologia da Faculdade de Medicina da África do Sul, no qual pesquisavam um sistema bacteriófago para resolver o código genético.
Em 1956, consegue finalmente ingressar em Cambridge, com um cargo em Medical Research Unit, foi nesse local, que onde o trabalho com o C. elegans iniciou e se desenvolveu. Dividiu seu laboratório de pesquisa com Francis Crick por 20 anos, até que algumas idéias passaram a divergir no âmbito de estudo do SNC, então em 1976, Crick, ingressa no Instituto Salk, onde desenvolveu uma carreira na neurociência.
Uma nomeação importante aconteceu em 1977, ele se tornou diretor do Laboratorio de MRC , tendo alguns problemas no cargo.
Se tornou um dos principais defensores do Projeto de Seqüenciamento do Genoma Humano. Deixou de ser diretor em 1986, para a se dedicar inteiramente a pesquisas.
Em 1992, por razões de saúde se mudou para Califórnia, EUA no The Scripps Research Institute in La Jolla.
 Ele, também se envolveu com uma empresa  em  San Francisco, onde juntamente com  Sam Eletr, desenvolveram um novo método para seqüenciamento de DNA.
Em 1995, fundou o Instituto de Ciências Moleculares.
Sydney Brenner, se aposentou em 2000, e em 2001, foi nomeado professor Emérito do Instituto Salk em La Jolla, onde voltou a encontrar com Francis Crick, seu colega de pesquisa e amigo.
Brenner acredita que a ciência esta ligada a vida, e ele não poderia se aposentar sem deixar seu legado a outro cientista que pudesse dar continuidade a seu trabalho de mais de 50 anos.
John Sulston
John Sulston nasceu em 27 de março de 1942, no Reino Unido, filho de Muriel, uma professora de inglês na escola primária Watford vinda de uma família de engenheiros de Midlands, e de Ted um rendeiro e sacerdote anglicano de Oxford, que lutou na Segunda Guerra Mundial, e já pequeno aprendeu a tecer, um futuro artesão de sucesso. Durante a adolescência se interessou pelo mundo físico e sua espiritualidade, influenciada pelo pai, foi se diluindo gerando conflitos entre os dois, mas hoje reconhece que a educação religiosa foi essencial para o seu desenvolvimento moral. Quanto a mãe John guarda grande afeto, diz ter sido ela sua confidente, era mais sutil que seu pai e por isso conversavam sobre tudo, e foi só após sua morte que ele abriu uma carta dela e percebeu que ela também queria desesperadamente ter continuado em John a fé cristã. De ambos John afirma ter herdado a sensação de que não há, ou não precisa ter qualquer distinção entre trabalho e lazer, e que um tem o dever de servir os outros e fazer o melhor possível em tudo. 
Aos cinco anos Sulston foi para escola privada, achava o trabalho fácil e assim passava algum tempo pensando em outras coisas, distante da aula, por causa disso, certa vez foi agredido por sua professora o que resultou em questões de segurança complicadas para ela. A partir disso ele ganhou uma bolsa de estudo para o Merchant Taylors em Norttwood o que significou um alívio financeiro para seus pais, poderia ter ido para escola de gramática, mas meninos mereciam coisa melhor, e foi lá que começou a se interessar mais pelos estudos, pois era capaz de especializar-se na ciência. No final da década de 50, coincidindo com a revolução da biologia molecular, Sulston já sabia o que queria, estava no campo da ciência e rumava para a biologia, e com o apoio de seu professor de Zoologia Richard Stokes, dizia ter enorme diversão em dissecar animais e plantas de corte em busca de seu funcionamento. Graduou-se em 1963 e Ph. D. em 1966 na Universidade de Cambridge onde chegou em 1960 com uma bolsa de estudos para Ciências Naturais. Estudou o primeiro ano com empenho, porém no segundo achava que a biologia estava deixando de ser promissora e passou para vida boêmia. Assim, depois de ter sido libertado da delegacia em uma noite de bebedeira por seu professor, prometeu arrumar um emprego. Foi então que começou a trabalhar com Colin Reese no Departamento de Química em Lensfield Road na sua investigação na síntese de oligonucleotídeos, começando assim sua carreira científica.
After completing his PhD on the chemical synthesis of DNA, he moved to the USA to study prebiotic chemistry (the origins of life on eaDepois de concluir seu doutorado sobre a síntese química de DNA, ele se casou com a também pesquisadora Daphne Bate, com quem teve dois fillhos Ingrid e Adrian, e seguindo a sugestão de Colin mudou-se para Califórnia afim de estudar Química Prebiótica (as origens da vida na Terra) com Leslie Orgel no Instituto Salk, voltando, assim, para o rumo da biologia. No segundo ano Leslie lhe apresentou Francis Crick, que o entrevistou em nome de Sydney Brenner, no momento pesquisador de neurobiologia, para quem John passou a estudar o formaldeído induzido por fluorescência de catecolaminas, um método para revelar esses neurotransmissores em cortes de tecido congelado. 
Em 1969 John entrou definitivamente no grupo de Sydney que trabalhava na Divisão da Biologia Celular no Laboratório de Investigação Médica do Conselho de Biologia Molecular de Cambridge, onde realizou estudos sobre a biologia e a genética do verme nematóide Caenorhabditis elegans.In 1969 he joined Sydney Brenners group at the MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge where he studied the biology and genetics of the nematode worm, Caenorhabditis elegans .    John e  sua equipe, juntamente com Bob Waterston, na Washington University  nos Estados Unidos, conseguiram sequenciar o genoma do organismo modelo. No primeiro ano trabalhou com neurotransmissores, ADN e hibridização. Assim ao trabalhar com os neurônios, que não se mostravam especialmente importante em si, o levou a olhar a anatomia celular como um todo. E assim, por acaso, eu era o único que começou a assistir o desenrolar das divisões celulares. Em 1982 passou a mapear a sequencia de DNA do verme C. elegans.
Em 1992 a Wellcome Trust aceitou uma proposta de financiar o genoma humano e no âmbito da gestão Michael Morgan construiu um novo laboratório, o Centro Sanger, que ficou sob a direção de John até 2000. O Instituto começou com laboratórios temporários e apenas 15 funcionários, crescendo rapidamente. 
 Following publication of the first draft sequence of the human genome in 2000 he was listed among the UKs 100 most powerful people by the Observer newspaper.Após a publicação da primeira seqüência do esboço do genoma humano em 2000 John atingiu grande prestígio sendo seu nome listado no Jornal Observer. Sir John received his knighthood for services to genome research in the 2001 New Years Honours. Deixou o cargo de diretor em setembro de 2000, mas continua a trabalhar com o C.elegans at the Wellcome Trust Sanger Institute. elegans no Wellcome Trust Sanger Institute apenas como amador. He is the author with Georgina Ferry of The Common Thread: A Story of Science, Politics, Ethics and the Human Genome . Ele é o autor de  Books on Programmed Cell Death  e Livros sobre Apoptose e juntamente com Georgina Ferry do segmento comum: Uma História da Ciência, Política, Ética e do genoma humano que contém os experimentos de John e as entrevistas de Georgina.
John afirmou em entrevista, em 7 de outubro de 2002, que uma abordagem global na partilha de informações foi de extrema importância para o sucesso do trabalho realizado com C. elegans no Laboratório de Biologia Molecular.
E afirma ainda:The same is true for genomics. When results are shared freely amongst the biological community, as has been done for the worm and the Human Genome Projects , specialist scientists can move much more rapidly towards their goals. This flow of information, which builds in strength as it circulates, benefits medicine. Remember, this only the start and we need dedicated people to translate the fundamental knowledge into real healthcare benefits. o mesmo é verdadeiro para genômica. Quando os resultados são compartilhados livremente entre a comunidade biológica, como tem sido feito para o Projeto Genoma Humano, cientistas especializados podem se mover muito mais rapidamente para os seus objetivos. Este fluxo de informação, que se baseia em força à medida que circula, só pode acarretar em benefícios à medicina. Lembre-se, este é apenas o início, e precisamos de pessoas dedicadas para traduzir o conhecimento fundamental em benefícios de saúde reais. 
Seu grande legado para o Prêmio Nobel foi, portanto, a descoberta da apoptose, a morte programada das células, através da observação de  células em divisão, notou que algumas morriam sob o microscópio, assim era possível ver a morte celular programada em ação, tão bela, tão clara e tão reprodutível, como ele afirma. Essas constatações, para John, significava o poder de prever o momento da morte e começar a busca de mutantes para entender como isso ocorreu. Assim juntamente com Bob foi reconhecido o que acontece nas células de desenvolvimento programado. Esse trabalho mostrou que os genes envolvidos têm equivalentes em seres humanos que estão envolvidos no câncer, neurodegeneração e outras doenças. Na sequencia de seus estudos mostrou também as primeiras mutações dos genes envolvidos na apoptose.
Robert Horvitz
H. Robert Horvitz nasceu em Chicago no dia 08 de maio de 1947. Seus pais, Oscar da Liberdade Horvitz e Maria Savit, trabalhavam com contabilidade e educação, respectivamente. Seus primeiros estudos foram em DeWitt Clinton Ensino Fundamental, e East Prairie Grammar School, onde fez a oitava série. 
Em setembro de 1964 foi para Boston, onde se formou em Matemática. Sua tese de graduação, sob a tutela de Bob Solow do Departamento de Economia, foi O lucro, maximizando a utilização de Recursos Exaustivos.
Em 1968, entrou para a pós-graduação no Departamento de Biologia de Harvard, e em 1972 obteve o M.A. Biology  e Ph.D. Biology (1974). Após obter seu doutorado, Horvitz mudou para a Inglaterra para continuar sua pesquisa sobre uma bolsa de estudo da Associação de Distrofia Muscular da América no Laboratório de Biologia Molecular.
Retornou para Boston em janeiro de 1978, para aceitar um cargo docente no Departamento de Biologia do MIT, e teve sua primeira publicação como mentor na revista Genetics em 1980. 
Sua participação ativa iniciou em 1979, quando Ed Kravitz, do Departamento de Neurobiologia da Harvard Medical School, o convidou para uma reunião sobre a morte celular. Esta reunião abriu seus olhos para a possibilidade de que os estudos de morte celular programada em C. elegans poderiam ser relevantes para uma variedade de desordens neurológicas humanas e, também indicou discussões de alguns dos princípios básicos da genética analítica utilizada para estudo de organismos simples que pode ser útil para aqueles que trabalham com doenças genéticas humanas. Em complemento às investigações de Brenner e Sulston, descobriu e caracterizou genes-chave no processo de controle da morte celular do verme nematódeo Caenorhabditis elegans. Mostrou como esses genes interagem uns com outros no processo de morte celular e que há genes humanos correspondentes. Publicou em,1986, a identificação das primeiras duas seqüências de genes da morte, o ced-3 e o ced-4. Esses genes são pré-requisitos para a execução da morte celular. Ele identificou ainda outro gene, o ced-9, que protege as células da morte ao interagir com os genes ced-3 e ced-4 e provou que o genoma humano contém um ced-3 que corresponde ao do nematóide em estudo.
Antes do Nobel já tinha sido homenageado com (1986) o Spencer Award in Neurobiology, (1988) o U.S. Steel Foundation Award in Molecular Biology, (1991) Membro da U.S. National Academy of Sciences, (1993) o V.D. Mattia Award do Roche Institute of Molecular Biology, (1994) o Hans Sigrist Award, (1995) o Charles A. Dana Award, (1996) o Ciba-Drew Award for Biomedical Science, (1998) o Rosenstiel Award, (1998) o Passano Award for the Advancement of Medical Science, (1998) o General Motors Cancer Research Foundation, Alfred P. Solan Jr. Prize, (1999) o Gairdner Foundation International Award, (2000) o Paul Ehrlich and Ludwig Darmstaedter Prize, (2000) o Segerfalk Award, (2000) o March of Dimes Prize in Developmental Biology, (2000) o Louisa Gross Horwitz Prize for Biology or Biochemistry, ( 2000) o Charles Leopold Mayer Prize da French Academy of Sciences, (2001) o Bristol-Myers Squibb Award for Distinguished Achievement in Neuroscience e (2001) a Genetics Society of America Medal. Ainda no MIT tornou-se (1988) Investigator, Howard Hughes Medical Institute. Foi presidente da Sociedade de Genética da América em 1995 e tem sido um membro do Comitê de Política Pública da Sociedade Americana de Biologia Celular e do Joint Steering Committee for Public Policy, uma organização que defende o financiamento da pesquisa biomédica do E.U. governo
H. Robert Horvitz  é casado desde 1991 com Martha Constantine Paton que estuda o desenvolvimento do sistema nervoso. Em 2 de setembro de 1993 nasceu sua filha, Alexandra Constantino Horvitz. 

CONCLUSÃO
Ao estabelecer e utilizar o nemátodo Caenorhabditis elegans como modelo experimental, foram abertas possibilidades de seguir a divisão celular e diferenciação do ovo fertilizado para o adulto. Sydney Brenner, John E. Sulston e H. Robert Horvitz, têm identificado os principais genes que regulam o desenvolvimento de órgãos e morte celular programada e demonstrado que existem genes correspondentes em espécies mais altas, incluindo o homem. As descobertas são importantes para a investigação médica ter uma nova luz sobre a patogênese de muitas doenças.

Interferir nos mecanismos que levam á morte celular tem implicações cruciais em medicina. Morte celular excessiva, programada geneticamente, tem sido descrita em doenças neurológicas, como derrames cerebrais ou como parte do mecanismo de deterioração das funções cognitivas, que caracterizam o mal de Alzheimer.
Ao contrário, a ausência de sinais controlados geneticamente para induzir á morte celular pode conduzir a proliferação desenfreada característica das células malignas responsáveis pelo aparecimento do câncer.
A partir dessas descobertas surgiram, em poucos anos, várias linhas de pesquisa de tratamentos para bloquear o mecanismo de apoptose em doenças neurológicas e para ativá-lo nas células tumorais dos doentes com câncer.
Nota:    o Centro Sanger foi rebatizado o Wellcome Trust Sanger Institute, em 2001. 
 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Sulston, J. e Ferry, G. (2002) O fio comum  uma história da ciência, da política, da ética e do genoma humano. Bantam Press, Fevereiro de 2002, Joseph Henry Press, Outubro de 2002
http://www.anestesiologia.com.br/anestesinfo.php?itm=122
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/index.html
http://www.ghente.org/entrevistas/premio_nobel.htmI first met Martha soon after we had both begun jobs as assistant professors , she was my host when I visited Princeton University to present a seminar in 1979. However, it was only years later, in 1991, that we became romantically involved.